Gli standard di qualità e il concetto di comparabilità

La normativa comunitaria prevede gli stessi standard di qualità per tutti i medicinali autorizzati nell’UE:  tutte le aziende  devono dimostrare con un notevole numero di dati che il medicinale è fabbricato secondo standard convenuti e che sia adatto al suo uso clinico previsto.

Si tratta del concetto della “qualità farmaceutica” che secondo la normativa si declina in studio orientati a fornire dati dettagliati su:

-       Caratterizzazione strutturale e altre proprietà fisico-chimiche

-       Purezza (le tracce di residui del processo di fabbricazione devono essere controllate e non devono superare i livelli di accettabilità prefissati)

-       Attività biologica

-       Eccipienti e materiali di partenza

-       Forza e formulazione

-       Il controllo del processo di produzione (per garantire che la sostanza attiva e il prodotto finito siano conformi ai range accettati per le specifiche tecniche)

-       Stabilità della sostanza attiva e del prodotto finito fino alla data di scadenza in condizioni di stoccaggio definite.

 

In aggiunta a tutto questo, poiché il biosimilare approvato e il suo farmaco di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, la legislazione comunitaria definisce quali studi devono essere eseguiti per il farmaco biosimilare al fine di dimostrarne la comparabilità in termini di qualità, sicurezza ed efficacia (effetto terapeutico) con il farmaco di riferimento, e di dimostrare l'assenza di significative differenze cliniche rispetto al farmaco di riferimento.

Gli studi di comparabilità rappresentano dunque la pietra angolare dello sviluppo di un farmaco biosimilare, perché comportano un confronto completo tra biosimilare e farmaco di riferimento.

Non a caso quindi l’esercizio di comparabilità è concepito come un processo passo-passo su misura per ogni prodotto, nell’ambito del quale i risultati degli studi di qualità comparativi vengono utilizzati  per determinare l’entità e il tipo di studi non clinici e clinici necessari nelle successive fasi di sviluppo, sempre allo scopo di escludere il sussistere di differenze capaci di determinare diverse performance cliniche tra i due prodotti. 

STEP 1 - GLI STUDI DI QUALITÀ COMPARATIVI

Sono studi in vitro che confrontano la struttura proteica e la funzione biologica utilizzando tecniche capaci di individuare anche le più piccole differenze clinicamente rilevanti tra il biosimilare e il suo farmaco di riferimento medicina. Le differenze che possono incidere su sicurezza clinica, efficacia o immunogenicità del farmaco devono essere ulteriormente analizzate (ad esempio con gli studi comparativi non clinici o  clinici.

STEP 2 – GLI STUDI COMPARATIVI NON CLINICI

Comprendono gli studi farmacodinamici in vitro, che analizzano il rapporto tra attivazione (o inibizione) dei target fisiologici e gli immediati effetti fisiologici nelle cellule. Gli studi di farmacodinamica in vivo (modelli animali) sono realizzati solo in assenza di alternative valide in vitro. Gli studi tossicologici in vivo risultano invece necessari soltanto in alcuni casi, ad esempio quando il biosimilare viene prodotto in un nuovo tipo di cellula o organismo, o quando la formulazione include nuovi eccipienti non utilizzati in precedenza.

STEP 3  - GLI STUDI CLINICI COMPARATI.

Lo scopo degli studi nell’uomo non è quello di dimostrare sicurezza ed efficacia nei pazienti, dato già acquisito nei trial realizzati per il farmaco di riferimento.  I test clinici sono tarati nell’ottica di confermare la biosimilarità e affrontare tutte le questioni eventualmente pendenti a conclusione dei precedenti studi analitici e funzionali.  

 

Di seguito in sintesi le caratteristiche del percorso di sviluppo di un farmaco biologico e di un biosimilare.

 

Farmaco biologico di riferimento e biosimilare: percorsi di sviluppo a confronto
Farmaco biologico contenente una nuova sostanza attiva (farmaco di riferimento)Farmaco biosimilare
Non esiste alcun dato pregresso sui parametri di sicurezza ed efficacia della sostanza attiva e del prodotto Il biosimilare usufruisce della conoscenza dei dati di sicurezza ed efficacia derivanti da anni di uso clinico del farmaco
Lo sviluppo del farmaco biologico mira a dimostrare la sicurezza e l'efficacia direttamente nei pazienti Lo sviluppo del biosimilare ha lo scopo di dimostrare la comparabilità in termini di sicurezza ed efficacia con il farmaco di riferimento stabilendo la biosimilarità tra i due prodotti
Gli studi di comparabilità sono necessari solo per le eventuali modifiche produttive introdotte durante lo sviluppo (es. produzione di lotti più grandi per gli studi clinici) Sono previsti studi comprensivi di comparabilità con il medicinale di riferimento
È necessaria la raccolta di dati non clinici completi (analisi farmacologica e tossicologica) La quantità dei dati non clinici richiesta è determinata dall'esito degli studi di qualità
Sono previsti studi clinici convenzionali per dimostrare l'efficacia e la sicurezza in tutte le indicazioni terapeutiche dichiarate Sono necessari studi clinici comparati per escludere che tra i due farmaci esistano differenze clinicamente significative
I trial clinici sono concepiti principalmente con l'obiettivo di effettuare confronti con un palcebo o con gli standard di terapia già in uso, utilizzando standard di misurazione significativi (hard endpoint come l'outcome a lungo termine, la mortalità, i danni strutturali) e una popolazione di pazienti sufficiente a dimostrare il beneficio I trial clinici sono concepiti principalmente con l'obiettivo di dimostrare l'equivalenza clinica con il biologico di riferimento utilizzando endpoint sensibili in una popolazione in cui possano essere rilevate le differenze di prodotto relative alle prestazioni cliniche
La valutazione del rapporto rischi-beneficio positivo viene effettuata principalmente in base a studi di sicurezza e di efficacia nella popolazione desiderata La valutazione del rapporto rischio-beneficio positivo si basa sulla dimostrazione della biosimilarità (utilizzando studi di comparabilità)